Генная терапия победила два тяжёлых наследственных заболевания крови
Правильный и неправильный гемоглобин, а также СКА и ТБТ
Есть в нашем организме такой сложный железосодержащий белок, называется гемоглобин (HbA):
Основное его предназначение — обеспечивать клетки кислородом и забирать из них углекислый газ в процессе дыхания. Содержится гемоглобин в эритроцитах, красных кровяных тельцах.
В организме гемоглобин вырабатывается по сложной схеме и кодируется целым кластером генов в 11 и 16 хромосомах. И бывает так, что в ряде генов возникают ошибки, из-за чего гемоглобин синтезируется неправильно. Одними из таких заболеваний, вызванных мутациями в генах HBB 11 хромосомы, являются серповидноклеточная анемия (СКА) и бета-талассемия (БТ). Серьёзность СКА и БТ варьируются от простого носительства до вакоокклюзионной СКА и трансфузионно-зависимой БТ (ТБТ).
В случае с СКА мутация не даёт сформироваться правильным HbA-эритроцитам. Вместо них появляются короткоживущие HbS-эритроциты серповидной формы:
Полумесяцы - это HbS-форма эритроцитов
СКА вызывает поражение органов, общую усталость, сильные боли и вакоокклюзионные кризы, когда неправильные эритроциты закупоривают сосуды. Люди с СКА живут в среднем 45 лет, а полноценная поддерживающая терапия в течении жизни может потребовать от 4 до 6 миллионов долларов (в ценах США).
В случае с трансфузионно-зависимой бета-талассемией (ТБТ) всё ещё хуже. Из-за ошибок в гене эритроцитов производится мало, да и те получаются неполноценными. Там средняя продолжительность жизни составляет 37 лет и человек нуждается в постоянных переливаниях крови плюс хелатной терапии, которая позволит вывести из организма избыток накапливающегося железа. Плюсом идёт тяжёлая анемия. Терапия также только поддерживающая, которая обойдётся в сумму от 5 до 5,7 млн. долларов США и для США.
В общем, очень неприятные заболевания, которые ещё недавно были приговором. К счастью, человечество всё-таки развивается и добралось до генной терапии, позволяющей редактировать ДНК.
Обходной путь CASGEVY
Увы, отредактировать поломки в HBB-генах, которые и вызывают эти два заболевания, пока не удалось. Зато был найден окольный путь. Помимо HbA, у людей есть ещё и HbF-вид гемоглобина, так называемый фетальный гемоглобин. Он заметно лучше связывает кислород и обеспечивает жизнедеятельность плода и ребёнка в первый год жизни. Затем на смену HbF приходит HbA, а фетальный гемоглобин остаётся в небольших количествах.
Как было выяснено, за остановку выработки HbF отвечает ген BCL11A, кодирующий одноимённый белок. Тот в составе сложного комплекса подавляет выработку фетального гемоглобина.
Идея генной терапии CASGEVY (exagamglogene autotemcel) заключается в нокауте гена BCL11A, из-за чего клетки начинают вырабатывать фетальный гемоглобин.
У людей забирают стволовые клетки из костного мозга, модифицируют в лаборатории при помощи технологии генного редактирования CRISPR/Cas9, отключая BCL11A, а затем вводят отредактированные клетки обратно:
Отредактированные клетки начинают массово производить фетальный гемоглобин, а организм, получив сигнал о достаточном количестве правильных кровяных телец, перестаёт штамповать неправильный гемоглобин.
Испытания
Как показали прошедшие испытания, терапия CASGEVY обеспечила 100% результат у детей в возрасте 5-11 лет, больных СКА и ТБТ.
- В группе СКА 11 маленьких пациентов получили одноразовую терапию и у 4 из них больше не было вакоокклюзионных кризов в течении как минимум 12 месяцев. У оставшихся 7 детей кризов не было тоже, но пока за ними наблюдают меньше 12 месяцев.
- В группе ТБТ 13 пациентов также получили одноразовую терапию и 6 из них больше не нуждались в переливании крови в течении тех же 12 месяцев.
Единственный летальный исход был зафиксирован в группе СКА, но связан он был не с трансплантацией отредактированных клеток, а с подготовительными мероприятиями. Перед трансплантацией все дети получили бусульфан, который должен был подавить уже существующие дефектные стволовые клетки. Летальный исход от применения бусульфана встречается редко, но встречается, а тут были сильно ослабленные люди.
У взрослых результат был чуть похуже, но всё равно впечталяющ:
График
У всех 46 испытуемых как минимум дважды в год случались вакоокклюзионные кризы. После курса лечения у подавляющего большинства они либо прекратились вовсе, либо их число драматически снизилось. Несколько людей уже более 5 лет живут без приступов.
Смертельных случаев был всего один, и связан он был не с самим лечением, а с инфекционным воздействием COVID-19.
По результатам прошедших испытаний было решено распространить Casgevy на детей в возрасте 2-х лет. Именно к этому возрасту фетальный гемоглобин HbF окончательно уступает место дефектному HbA. Такое раннее лечение позволит избежать повреждений внутренних органов, накапливающихся со временем. Так что дети после терапии, фактически, будут расти здоровыми.
P.S. Ещё у меня есть бессмысленные и беспощадные ТГ-каналы (ну а как без них?):
Вот тут про молекулярную биологию, медицину и новые исследования: https://t.me/nextmedi;
Мой личный, куда сваливается наука и всякое гиковское: https://t.me/deeplabscience.
