Как вирусы уклоняются от лекарств и вакцин
На днях американская биофармацевтическая компания Gilead Sciences похвалилась регистрацией нового препарата от ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) под названием Bixlenvo. Это комбинированный препарат, содержащий два действующих вещества:
- биктегравир 75 мг, ингибитор интегразы;
- ленакапавир 50 мг, ингибитор капсида.
Bixlenvo представляет собой таблетку, принимаемую раз в день и предназначен для людей, находящихся на сложных схемах лечения или для людей, у которых ВИЧ выработал резистентность к уже существующим препаратам.
В настоящий момент Bixlenvo – действительно единственные подобный препарат в мире, дающий надежду для людей, которым уже ничего не помогает. Ключевым его элементом является ленакапавир — ингибитор вирусного капсида.
Что такое ВИЧ? Это очень интересный и сам по себе злобный вирус, от которого нет ни вакцины, ни лечения. Единственное спасение от него — это антиретровирусная терапия, подавляющая репликацию вируса. Принимать её нужно пожизненно, и очень важно не нарушать режим лечения. Пропуск даже всего одного дня, если не повезёт, может привести к мутации вируса и необходимости смены схемы лечения.
Почему так? Потому что ВИЧ очень любит мутировать. Мутируют вообще все вирусы, но ВИЧ тут, наряду с вирусом гепатита С, один из чемпионов. Именно поэтому ни для одного, ни для второго до сих пор не создано вакцины.
Чтобы понять, почему нет вакцины или почему нельзя нарушать режим приёма лекарств при ВИЧ, нам нужно понять, как иммунная система вообще с ним борется.
Связывание
Когда наш организм встречает какой-либо патоген, он начинает вырабатывать к нему антитела. Процесс этот долгий и само по себе интересный, но в результате должны появиться иммуноглобулины класса IgG, борящиеся с инфекционным агентом. В нашем случае с вирусом:
Так вот, когда говорят, что появились антитела к какому-либо вирусу — это не совсем соответствует действительности. Антитела вырабатываются не к самому вирусу целиком, а только к его частям, так называемым антигенам. Антигенов у вируса несколько типов, например, ферменты, капсид или поверхностные белки. Именно последние чаще всего становятся мишенью для вакцин:
Красненькие «пупырки» - это и есть белки оболочки вируса
Но и это ещё не всё. Молекулы антител вырабатываются не ко всему антигену, а к его конкретной небольшой части, так называемому эпитопу. Называется это сайтом связывания, к нему присоединяется антитело. При этом тоже не всё, а тоже только своей небольшой частью, называемой паратопом. Если эпитоп и паратоп подходят друг к другу (хотя бы частично), иммунная система получает возможность взаимодействовать с вирусом:
Механизм взаимодействия антигена-антитела можно представить как процесс сборки 3D-паззла или конструктора лего. Только вместо механической силы для конструктора в основе связывания эпитопа и паратопа лежат электромагнитные.
Противовирусные лекарства действуют по схожему принципу: молекула лекарства связывается с элементом вируса и блокирует его работу:
А теперь самое важное: что будет, если вдруг изменится эпитоп или сайт связывания у других элементов вируса? Если изменение незначительно, то антитела и лекарство продолжат действовать, пусть и с меньшей эффективностью.
А вот если вирусный сайт связывания изменится значительно, то антитела или лекарство просто перестанут действовать. В этом случае приходится менять схему лечения или вдруг обнаружить, что старая вакцина от какого-нибудь коронавируса не действует.
Только и остаётся, что костерить учёных/врачей и податься в лагерь антипрививочников, утверждая, что вакцины не действуют.
Безответственная ревертаза
Вернёмся к ВИЧ, вот он какой:
Геном (сверху) и вирион (снизу) вируса иммунодефицита человека
Каждый вирус несёт в себе генетический материал — схему-инструкцию, где записано, как он должен размножаться. В качестве генома может выступать как РНК, так и ДНК разных видов. Например, для ВИЧ геном представлен двумя цепочками РНК.
Геном кодирует все элементы вируса, начиная от поверхностных белков и заканчивая вспомогательными элементами. Последовательность нуклеотидов определяет, из чего должны состоять элементы вируса.
Один из генов вируса отвечает за производство полимеразы. Это фермент, предназначенный для работы с РНК или ДНК: оно делает из ДНК РНК (и наоборот), а также создаёт копии и того, и другого.
ВИЧ в этом плане вирус практически уникальный. Его полимераза (её ещё называют ревертазой) из РНК производит ДНК, в то время как в природе процесс идёт в обратном направлении: из ДНК производится РНК.
После производства ДНК другой фермент ВИЧ под названием интеграза подхватывает получившуюся ДНК и встраивает её в ДНК клетки. И вуаля — человек становится пожизненным носителем. Встроенная ДНК (её называют провирусом) воспринимается клеткой как часть своего генома и ежедневно штампует новые вирусные частицы. Прервать процесс можно только принимая антиретровирусную терапию. При этом сам провирус никуда не девается.
А теперь снова самое важное. В идеале, полимераза должна создавать точную копию генома. Для живой клетки это критично, ведь если копия не точна, новая клетка может работать с ошибками или вообще превратиться в раковую и начать бесконтрольно делиться. Дабы этого избежать, полимеразы клеток действуют с повышенной точностью, да ещё и корректируют свою неправильную работу, а потом их работа проверятся дополнительно.
А вот для вируса всё совсем не так. Ему просто плевать на то, что его потомки будут мутантами. Новые вирусные частицы производятся в неимоверных количествах каждый день, и чем их больше — тем лучше, даже если часть из них заведомо не способны размножиться:
Поэтому ревертаза ВИЧ мало того, что не имеет никаких средств коррекции ошибок, так и сама по себе крайне не точная. Практически каждый провирус не соответствует своей матричной РНК и содержит хотя бы одну ошибку.
Дальше провирус начинается делать мутантные вирионы, они, в свою очередь, заражают новые клетки, а там уже их неточная ревертаза при производстве дочернего провируса делает свои ошибки. И понеслись плодиться мутанты, их мутантные последователи и мутантные последователи мутировавших последователей мутантов.
Геном и его устойчивость
Что будет, если процесс не прервать? В организме человека через цепочку мутаций расплодится огромное количество подвидов исходного ВИЧ. Какие-то вымрут, а какие-то станут доминирующими.
А теперь представим, что человек сидит на АРВТ, действующее вещество которой ингибирует протеазу (это вирусный фермент, разрезающий белковую последовательность). Сразу же начинают возникать мутации в геноме вируса и часть из этих мутаций за счёт великого рандома образуется в гене pol, кодирующим протеазу.
Дальше как повезёт — мутация может оказаться фатальна и новые протезы просто не смогут собраться. А может оказаться не фатальной и протеаза сохранит свои функции, но при этом молекулярная форма протеазы будет отличаться от той, на которую действует лекарство. Молекула принимаемого препарата больше не сможет связываться с молекулой протеазы. Всё, приехали, здравствуй, резистентность и изменение схемы лечения.
И очень повезёт, если в загашнике найдутся молекулы, которые ещё могут связываться с элементами вируса. Бывает так, что цепочка мутаций приводит к появлению настоящих монстров, которых не берёт ни одно лекарство. Вот почему терапия от ВИЧ так строга ко времени. Не выпил вовремя таблетку/таблетки — ревертаза может произвести (и обязательно произведёт) провирус с изменённой формой вирусных компонентов. И вот почему монотерапии ВИЧ не существует — мутации, обходящие одно действующее вещество, возникают очень быстро.
К счастью, глубина мутаций ограничена. Некоторые элементы генома могут мутировать очень сильно без утраты функций, а для некоторых ключевых элементов лишь незначительная часть мутаций позволяет выжить.
Например, поверхностные белки вируса, к которым обычно и вырабатываются антитела иммунной системой, допускают высокую степень изменения. Поэтому вакцину от ВИЧ до сих пор не сделали — классическим способом просто невозможно охватить все формы поверхностных белков. А вот другие элементы, вроде самой ревертазы или интегразы допускают заметно меньше мутаций.
Капсид и его ингибиторы
Возвращаясь к упомянутому в начале Bixlenvo. Ленакапавир, его ключевое действующее вещество, на сегодняшний момент является единственным ингибитором капсида ВИЧ. И оно получилось настолько удачным, что блокирует практически все разновидности ВИЧ.
Почему? Потому что капсид, на который долго не обращали внимания, оказался самым чувствительным элементов вируса. Его код допускает очень небольшое количество ошибок, иначе капсид просто не способен существовать. И даже если участок генома, отвечающего за капсид, изменится не фатально, новый мутантный капсид выходит настолько дохлым, что активность вируса падает в десятки раз.
Добавляем к терапии ингибитор ещё одного наименее устойчивого элемента вроде интегразы или ревертазы — и получаем ситуацию, когда вероятность появления двойного мутанта стремится к нулю.
Так что когда вакцины не действуют — это не значит, что они плохие. Это обычно значит, что конкретный вирус, который мы подхватили, просто имеет не подходящую (слабо или сильно) к антителам форму эпитопа.
P.S. Ещё у меня есть бессмысленные и беспощадные ТГ-каналы (ну а как без них?):
Вот тут про молекулярную биологию, медицину и новые исследования: https://t.me/nextmedi;
Мой личный, куда сваливается наука и всякое гиковское: https://t.me/deeplabscience.
Комментарии